《自然》子刊：阿尔茨海默病的解答早已出现？老药布美他尼可以逆转AD相关神经元转录组特征和表现，与患AD风险最高降低75%有关

《自然》子刊近期发表的一项研究显示，一种上市30多年的强力速效利尿剂——布美他尼，可能成为治疗阿尔茨海默病（AD）的新希望。研究发现，布美他尼不仅能逆转小鼠和人类神经元中AD相关的转录组特征，还能显著降低65岁以上老年人患AD的风险。

布美他尼是一种不含汞的非苯骈噻嗪类高效、低毒新型利尿剂，主要用于治疗乙肝性水肿。其药理作用主要体现在对水和电解质排泄的影响上，能抑制肾小管髓袢升支厚壁段对NaCl的主动重吸收，同时对近端小管重吸收Na+也有抑制作用。有趣的是，研究发现布美他尼还能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，从而具有扩张血管的作用。

在AD治疗中，布美他尼可能通过多种机制发挥作用。首先，它能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，尤其是肾皮质深部血流量。其次，布美他尼能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，有助于急性左心衰竭的治疗。这些作用可能间接改善AD患者的脑血流和代谢状况。

更重要的是，研究发现布美他尼能逆转AD相关的神经元转录组特征。在实验中，接受布美他尼治疗的老年APOE4-KI小鼠大脑中表达水平异常的基因得到逆转，神经元的兴奋性和可塑性也几乎得到了完全的恢复。这些变化体现在了小鼠认知缺陷的改善上，接受治疗后的APOE4-KI小鼠在Morris水迷宫测试中的表现达到了与正常小鼠相似的水平。

此外，研究人员还分析了两个大型电子健康记录数据库，发现使用布美他尼的65岁以上老年人AD患病率降低了35%-75%。这一发现为布美他尼作为AD预防药物提供了有力证据。

然而，布美他尼治疗AD也存在一些局限性。首先，布美他尼的利尿作用可能导致电解质紊乱，如低钾血症、低氯血症等。其次，长期或大剂量使用可能引起听力障碍等副作用。因此，在将其应用于AD治疗时，需要严格控制用药剂量和疗程，并密切监测患者的电解质水平和听力状况。

尽管如此，布美他尼作为潜在AD治疗药物的意义仍然重大。它为AD治疗提供了一个全新的思路——利用已上市药物的“老药新用”。这种方法不仅能够加快药物研发进程，降低研发成本，还能为患者提供更多的治疗选择。

更重要的是，布美他尼的研究成果为AD的早期干预提供了可能。鉴于AD的发病过程可能长达数年甚至数十年，早期干预对于延缓疾病进展至关重要。布美他尼的预防效果为AD的早期预防和治疗开辟了新的途径。

总的来说，布美他尼在AD治疗领域的潜力令人期待。然而，在将其应用于临床之前，还需要进一步的临床试验来验证其疗效和安全性。同时，我们也要认识到，AD的发病机制复杂，单一药物可能难以完全解决这一问题。未来的研究应该着眼于多靶点、多途径的综合治疗策略，以期为AD患者带来更好的治疗效果。