改变世界的发明26丨“体细胞突变”理论的证明

体细胞突变理论长期以来一直是医学研究领域的热点话题。这一理论认为，人体内正常细胞在生长和分裂过程中会不断积累突变，这些突变可能是导致癌症和衰老的重要原因。然而，由于技术限制，长期以来科学家们难以在正常组织中检测到这些微小的突变，使得这一理论长期停留在假说阶段。

2021年8月25日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）白凡课题组、黄岩谊课题组、清华大学生命学院王建斌课题组和中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院林东昕、吴晨课题组合作在Nature杂志上发表了一项突破性研究，首次揭示了人体正常组织中体细胞突变的规律，为体细胞突变理论提供了强有力的证据支持。

这项研究采用了创新的技术方法，实现了对低起始量（600细胞）的深度全基因组/外显子组测序，使得检测正常组织中的少量体细胞突变成为可能。研究团队从5名年龄在85岁以上的遗体捐赠者中获取了9种器官样本，包括支气管、食管、贲门、胃、十二指肠、肝、胰、结肠和直肠，并采用激光显微切割技术对每个器官的上皮组织进行取样和测序分析。

研究发现，不同正常组织器官的体细胞均存在大量的突变积累，而体细胞突变负荷及等位基因突变频率表现出明显的器官差异性。有趣的是，正常的肝组织在9种组织器官中具有最高的体细胞突变负荷，甚至高于众多上皮细胞组织，而胰腺实质细胞中的突变负荷是最低的。这一发现挑战了人们对正常组织突变规律的传统认知。

通过单碱基突变特征分析，研究人员分解出了出现于不同器官组织中的7种不同突变特征。其中，与年龄及衰老过程相关的内源性突变特征SBS1和SBS5广泛地出现于所有的组织中，这说明与衰老相关的突变过程是造成人体正常组织积累体细胞突变的重要原因。此外，两种与外源诱变因素相关的突变特征SBS4（与吸烟相关）和SBS22（与诱变剂马兜铃酸相关）主要出现于肝组织中，揭示了外源环境因素对人体正常组织体细胞突变积累的诱导作用。

更令人惊讶的是，研究人员在正常组织中发现了大量与癌症相关的“驱动基因”突变。总共找到了32个发生突变的“驱动基因”，其中包括了NOTCH1、TP53、ARID1A和ERBB2等被广泛认知的、与肿瘤发生相关的基因。有趣的是，部分“驱动基因”突变在正常组织中发生的频率高于其在对应的癌组织中的发生频率，这可能反映了克隆演化在正常组织中与癌组织中可能存在不同的分子机制。

这项研究不仅证实了体细胞突变理论，还揭示了正常组织中体细胞突变的复杂规律。它为我们理解癌症的早期发生过程提供了重要线索，也为研究人体衰老机制开辟了新的方向。未来，基于这一理论的研究可能会带来新的癌症预防和治疗策略，也可能为延缓衰老提供新的思路。

体细胞突变理论的证实是医学研究领域的一个重要里程碑。它不仅展示了基础科学研究的长期价值，也凸显了跨学科合作在解决复杂科学问题中的关键作用。随着技术的不断进步，我们有理由相信，未来会有更多关于体细胞突变的发现，为人类健康事业做出贡献。