创新小分子抑制剂有望增强CAR-T疗法抗癌功能！

CAR-T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤方面取得了显著成效，但仍有超过60%的复发难治型患者对治疗无响应或产生耐受。近日，宾夕法尼亚大学的研究团队在《Cancer Discovery》杂志上发表了一项突破性研究，发现通过小分子抑制剂调节BCL-2信号通路，可以显著增强CAR-T疗法的抗肿瘤效果。

研究团队首先通过全基因组筛选发现，在肿瘤细胞中敲除死亡受体信号分子FADD或BID会导致肿瘤细胞对CAR-T耐受。基于这一发现，他们进一步探索了通过增加肿瘤细胞对凋亡信号的灵敏度来增强CAR-T杀伤功能的可能性。

实验结果显示，BCL-2抑制剂，包括已获FDA批准的维奈克拉，能显著提高CAR-T细胞的肿瘤杀伤功能。在B细胞前体白血病细胞系（NALM6）中，维奈克拉与CAR-T细胞的联合使用可将肿瘤杀伤率从单独使用CAR-T时的47% 63%提高到75% 88%。这一协同效应在其他B细胞淋巴瘤细胞系以及多种急性髓系白血病细胞系中也得到了验证。

在动物模型中，维奈克拉和CAR-T细胞的联合使用显著抑制了肿瘤的发展并提高了小鼠的存活率。通过对肿瘤细胞转录组的分析，研究人员发现联合疗法能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制细胞周期，并增强其对干扰素的响应。

然而，研究也发现，在某些B细胞淋巴瘤动物模型中，长时间和高剂量使用维奈克拉可能会对CAR-T细胞产生毒性，导致实验后期CAR-T细胞扩增能力下降，抗肿瘤效果消失。为了解决这一问题，研究团队设计并制造了过表达BCL-2或BCL-2(F104L)突变的CAR-T细胞。结果显示，这些改良的CAR-T细胞对维奈克拉引起的细胞毒性具有显著的抗性。

更令人惊喜的是，即使在不使用维奈克拉的情况下，单独使用过表达BCL-2的CAR-T细胞也能产生更长时间的肿瘤控制效果，延长小鼠的生存时间。转录组分析显示，在过表达BCL-2的CAR-T细胞中，细胞凋亡信号通路被下调，而I型干扰素通路被上调，这表明过表达BCL-2不仅可以增强CAR-T细胞的存活能力，还能提高其抗肿瘤能力。

研究团队还通过对多个淋巴瘤临床试验结果的回顾性分析发现，肿瘤细胞中的BCL-2染色体增益与CAR-T疗效、患者的无进展生存期以及总生存期呈负相关。这进一步验证了BCL-2介导的细胞凋亡通路对CAR-T免疫疗法效果的重要调节作用。

这项研究为提高CAR-T疗法的有效性提供了新的思路和方法。通过分别调节肿瘤细胞（上调）和CAR-T细胞（下调）中BCL-2介导的细胞凋亡，可以显著增强CAR-T免疫疗法的效果。这一发现不仅为临床上使用该组合疗法提供了思路和可行性验证，也为CAR-T疗法的进一步优化和发展指明了方向。