关于小干扰RNA降脂药物，药学专家共识给出6大要点！

小干扰RNA（siRNA）降脂药物作为一种新型降脂疗法，正在为心血管疾病患者带来新的希望。2024年2月，由北京医院牵头，联合多家机构发布的《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》为这一新兴领域提供了重要指导。共识围绕siRNA降脂药物的6大要点展开，为临床应用提供了重要参考。

siRNA药物利用RNA干扰机制精准降脂

siRNA药物通过RNA干扰（RNAi）机制发挥作用，这是一种细胞内固有的转录后基因沉默机制。具体而言，siRNA与靶标mRNA序列特异性结合，导致mRNA降解，从而抑制相应蛋白质的表达。这种作用机制使得siRNA药物能够精准靶向特定基因，实现长效降脂效果。

化学修饰和胞内缓释系统延长药物作用时间

为了克服早期siRNA药物面临的稳定性差、递送效率低等问题，研究人员开发了化学修饰技术和胞内缓释系统。以已获批的siRNA降脂药物英克司兰为例，其通过GalNAc-siRNA与肝细胞表面的ASGPR受体结合，进入细胞后形成“胞内缓释系统”，可缓慢释放数月之久。这种设计使得英克司兰能够实现一年仅需注射两次的给药频率。

与PCSK9单抗相比siRNA药物具有独特优势

siRNA降脂药物与现有的PCSK9单抗存在显著差异。PCSK9单抗直接与PCSK9蛋白结合，而siRNA药物则通过抑制PCSK9基因的表达来发挥作用。这种作用机制的不同导致了药效学和药动学特征的差异。值得注意的是，siRNA药物受抗药抗体影响较小，这可能为其长期使用提供了优势。

联合他汀类药物可进一步改善血脂水平

对于经他汀类药物治疗后血脂仍不达标的患者，siRNA药物可作为联合治疗方案。研究显示，英克司兰与他汀类药物联合使用可进一步改善血脂水平，同时预防因增加他汀剂量带来的不良反应。这种联合治疗方案的安全性和疗效优于单纯增加他汀剂量。

特殊人群使用siRNA药物无需调整剂量

对于轻中度肝功能损伤、轻中重度肾功能损伤以及老年患者，英克司兰无需调整剂量。然而，基于现有数据，不推荐在妊娠期及哺乳期妇女中使用。这一发现为特殊人群的用药提供了重要指导。

siRNA药物安全性良好不良反应轻微

目前已获批上市的siRNA降脂药物整体安全性良好。英克司兰最常见的不良反应为注射部位反应，未发现肝脏、肌肉、肾脏等严重不良事件。这为siRNA药物的长期使用提供了安全性保障。

值得注意的是，Inclisiran作为一种siRNA降脂药物，在多项临床试验中展现了优异的降脂效果。在ORION-9研究中，Inclisiran使HeFH患者的LDL-C水平较安慰剂组显著降低47.9%。此外，Inclisiran在肾功能不全患者中的药效和安全性与正常肾功能患者无显著差异，这为肾功能不全患者的用药提供了重要依据。

小干扰RNA降脂药物的出现为心血管疾病患者提供了新的治疗选择。其精准的靶向作用、长效的降脂效果以及良好的安全性，有望改变心血管疾病的治疗格局。然而，我们仍需更多长期随访数据来评估其对心血管终点事件的影响。随着相关研究的深入，siRNA降脂药物有望为更多患者带来福音。