【细胞疗法】CAR-T细胞疗法现状综述（四）

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展，但对于实体瘤的治疗效果却不尽如人意。实体瘤复杂的肿瘤微环境、细胞因子风暴和脱靶效应等问题，成为CAR-T疗法在实体瘤领域应用的主要障碍。

实体瘤的肿瘤微环境是CAR-T细胞疗法面临的首要挑战。肿瘤组织间质高压、缺氧及酸性微环境构成了物理屏障，限制了CAR-T细胞的浸润和扩增。同时，肿瘤细胞与免疫系统的交互作用促进了免疫抑制微环境的形成。例如，肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，可使T细胞衰竭和功能障碍，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）等免疫抑制细胞的存在，也进一步限制了CAR-T细胞的抗肿瘤效果。

细胞因子风暴是CAR-T细胞疗法的另一个重大挑战。CAR-T细胞回输到患者体内后，在肿瘤细胞和免疫系统作用下激活扩增，机体会释放大量细胞因子，导致CRS和ICANS等毒副作用。值得注意的是，这些细胞因子并非完全由CAR-T释放，有证据表明，CRS和ICANS更大程度上由巨噬细胞释放的IL-1和IL-6介导。

脱靶效应也是CAR-T细胞疗法面临的重要问题。CAR-T主要靶向作用于肿瘤相关抗原，但由于这些抗原在人体其他组织上也存在表达，因此CAR-T可能攻击表达靶抗原的正常组织，造成脱靶效应。例如，碳酸酐酶IX在肾癌及正常胆管上皮上均存在表达，对肾细胞癌患者应用靶向碳酸酐酶IX的CAR-T治疗将导致患者出现肝功能损伤。

面对这些挑战，研究人员正在积极探索应对策略。纳米药物联合CAR-T疗法成为当前研究的热点之一。例如，纳米脂质体递送mRNA可以在体内生成CAR-T细胞，避免了传统体外构建CAR-T的复杂步骤和高昂成本。Kheirolomoom等发现，包载荧光蛋白mCherry的mRNA的aCD3-LNP可在体内特异性地转染T细胞，使之表达mCherry蛋白，并且转染后的T细胞还可浸润到小鼠肿瘤组织中，验证了LNP在体内转染T细胞治疗肿瘤的可行性。

此外，通过纳米递送系统搭载免疫调节剂或生物大分子，可以正向调控肿瘤免疫微环境，促进CAR-T治疗效果。例如，Zhang等构建了靶向肿瘤细胞的纳米脂质体，在该纳米脂质体中搭载了PI-3065和NK T细胞的激活剂7DW8-5，体内实验中发现，该纳米脂质体可在肿瘤微环境中缓慢释放PI-3065和7DW8-5，重塑免疫微环境，从而增强CAR-T的治疗效果。

尽管面临诸多挑战，CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域仍充满希望。随着研究的不断深入，相信未来将有更多实体瘤患者受益于CAR-T疗法。然而，要实现这一目标，仍需要科研工作者和药物研发专家的共同努力，攻克实体瘤CAR-T疗法的技术难关，为癌症患者带来新的希望。