Science：衰老的一个副作用，导致大脑体细胞超突变

在人类大脑中，一个令人惊讶的现象正在被揭示：随着年龄的增长，一部分人的大脑会出现大量的体细胞突变，这种现象被称为“超突变性”。2022年7月，一项发表在《科学》杂志上的研究首次对人类死后大脑进行了大规模深度全基因组测序分析，揭示了这一令人震惊的发现。

体细胞突变是指在受精卵形成后发生的非遗传性突变，它们不会传递给后代。与遗传突变相比，体细胞突变更为普遍，可能在人类发育和衰老过程中扮演重要角色。在这项研究中，研究人员分析了131个人类冷冻死后大脑，其中包括44个正常大脑、19个患有图雷特综合征、9个患有精神分裂症和59个患有自闭症谱系障碍的大脑。

研究发现，虽然大多数大脑在增殖细胞中只有20至60个可能起源于发育的突变，但约6%的大脑中存在数百个突变。这些具有异常高体细胞突变数的大脑被称为“超突变性”大脑。在6个超突变性大脑中，有两个在致癌基因NRAS中具有相同的已知错义突变，这种突变在多种癌症中被发现。还有3个超突变性大脑携带了11个突变，这些突变被预测对先前涉及癌症的基因具有破坏性影响。

更令人惊讶的是，超突变性大脑的比例随着年龄的增长而上升。具体而言，超突变性大脑占60岁以上大脑的16%，但仅占40岁以下大脑的2%。这一发现表明，这些大脑在发育和衰老过程中都存在突变积累。

研究人员认为，超突变性大脑的出现可能与老年人克隆性造血有关的基因突变有关。随着年龄增长，血脑屏障的渗漏和脑组织中的血液外渗可能导致高突变负担的发生。值得注意的是，半数超突变性大脑携带与老年人克隆性造血有关的基因突变。

这一发现对理解神经精神疾病具有重要意义。研究人员在自闭症和精神分裂症的大脑中发现了6个先前与神经精神疾病相关的基因中假定的有害突变。在自闭症大脑中，最受影响的突变发生MEIS基因与DNA的结合位点。MEIS是发育中重要的转录激活因子，参与调节增殖、生长、神经发生和模式形成。这一发现为自闭症的发病原因提供了新的假设。

尽管这项研究没有发现体细胞突变与精神分裂症和图雷特综合征之间的直接联系，但研究人员认为还需要更多的研究来排除这一可能。他们强调，有必要对更大规模的自闭症和其他疾病队列进行进一步研究，以明确体细胞突变在这些疾病中的作用。

这一研究揭示了大脑体细胞突变的复杂性及其与衰老的潜在关系，为理解神经精神疾病的发病机制提供了新的视角。未来的研究可能会进一步揭示体细胞突变如何影响大脑功能，以及它们在神经退行性疾病和癌症中的作用。这一发现不仅有助于我们更好地理解人类大脑的衰老过程，还可能为开发新的治疗方法提供思路。